Селективность в медицине это: Что относят к селективным и неселективным бета-адреноблокаторам и кому назначают эти препараты

Содержание

ЦОГ-1, ЦОГ-2, описание, показания, противопоказания

По клинической эффективности и частоте использования нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП, НПВС или НПВП) занимают одно из лидирующих мест. Это объясняется их способностью быстро останавливать воспалительный процесс, купировать болевой синдром, устранять отеки, воспаление, лихорадку. НПВП не содержат гормонов, не вызывают зависимости, привыкания, не приводят к развитию серьезных заболеваний. Но при длительном приеме у пациентов отмечались различные побочные реакции. Чтобы снизить риск развития осложнений были разработаны более современные селективные противовоспалительные препараты.

Механизм действия НПВП

НПВП воздействуют на циклооксигеназы (ЦОГ), подавляя их активность. ЦОГ – ключевые ферменты синтеза регуляторов обмена веществ, отвечают за выработку простаноидов, некоторые их которых поддерживают воспалительную реакцию и являются непосредственной причиной болевых ощущений.

Содержатся циклооксигеназы в различных органах и тканях человеческого организма, существуют в нескольких изоформах:

  • ЦОГ-1 – структурный, постоянно присутствующий в тканях здорового человека фермент, выполняет полезные, физиологически важные функции. Содержится в слизистой желудка, кишечника, в почках и других органах;

  • ЦОГ-2 – синтезирующийся фермент, в нормальных условиях в большинстве тканей отсутствует, в небольших количествах обнаруживается лишь в почках, головном, спинном мозге, костной ткани, женских репродуктивных органах. При воспалении уровень ЦОГ-2 в организме и скорость синтеза простагландинов, относящихся к простаноидам, возрастают, что способствует боли и развитию воспалительного процесса.

НПВП, действуя одновременно на оба фермента, вызывают не только ожидаемый противовоспалительный эффект и устранение болевых ощущений, за счет ингибирования ЦОГ-2, но приводят и к нежелательным последствиям – осложнениям со стороны ЖКТ, системы кроветворения, задержке воды в организме, боли в ушах и прочее. Эти побочные эффекты возникают в результате блокирования ЦОГ-1 и снижения уровня вырабатываемых простагландинов не только в зоне воспаления, но и во всем организме.

Классификация НПВП

Классифицируют НПВП исходя из общности строения, химических свойств и фармакологического действия.

По химическому происхождению их традиционно подразделяют на кислотные – препараты, в основе которых лежит слабая органическая кислота, и некислотные – производные других соединений. К первой группе относят лекарства, являющиеся производными следующих кислот:

  • салициловая – из нее получают быстро и полностью всасываемую из желудочно-кишечного тракта Ацетилсалициловую кислоту, широко известную как Аспирин;

  • уксусная – представлена ее родственными соединениями, такими как Индометаци́н, Ацеклофенак, мощное обезболивающее Диклофенак, обладающий также противоопухолевым действием;
  • пропионовая – ее производные Ибупрофен, Кетопрофен входят в список важнейших и жизненно необходимых лекарств;

  • эноликовая – пиразолоны: Анальгин, Фенилбутазон и оксикамы: Лорноксикам, Теноксикам, избирательно подавляющий ЦОГ Мелоксикам.

К НПВП на основе некислотных производных: алканоны, сульфонамиды, сульфонанилиды, относят избирательно подавляющие фермент ЦОГ-2 препараты – Целекоксиб, Нимесулид.

Клиническое значение для человека имеет классификация именно по механизму действия, основанная на избирательности торможения активности ЦОГ.

Все НПВП делят на 2 группы:

  1. Неселективные – препараты, подавляющие сразу оба типа фермента циклооксигеназы, что сопровождается серьезными побочными эффектами. В эту группу входит большинство лекарственных средств.
  2. Селективные – современные противовоспалительные средства нестероидного характера, разработанные с целью повышения эффективности и уменьшения вызываемых негативных последствий за счет избирательности воздействия. Полной селективности добиться пока не удалось и вероятность развития побочных эффектов не исключается. Но минимально затрагивающие ЦОГ-1 препараты предпочтительнее, т.к. являются более безопасными. Их подразделяют на селективные – преимущественно блокирующие ЦОГ-2 лекарства, такие как Мелоксикам, Нимесули́д и высокоселективные ингибиторы фермента ЦОГ-2 – коксибы: Целекокси́б, Эторикоксиб, Династат.

Особенности терапии

Благодаря универсальному спектру действия – способности НПВП оказывать одновременно обезболивающее, жаропонижающее действие, угнетать воспалительный процесс, минимизировать развитие негативных последствий, их широко применяют в клинической практике для симптоматической терапии.

Чаще всего НПВП назначают в следующих случаях:

  • болезни соединительной ткани, костно-мышечной системы, ревматического и неревматического характера;
  • травмы, ушибы, послеоперационный период;

  • неврологические расстройства;

  • инфекционные заболевания;

  • колика почечная и желчная (печеночная), кишечная непроходимость;

  • злокачественные новообразования толстой кишки;

  • температура свыше 38 градусов, менструальная, зубная боль, мигрень;

  • в кардиологической практике, для лечения тромбоза, сосудистых нарушений, профилактики инсультов, инфарктов.

Противопоказания и побочные эффекты

В лечении противовоспалительными препаратами нестероидного типа важен персональный подход, т.к. одно и то же средство вызывает разную реакцию в организме каждого человека.

С особой осторожностью и тщательным контролем следует подходить к лечению пожилых людей и людей с пороками сердца, болезнями крови, бронхиальной астмой, почечной или печеночной недостаточностью.

Подбор НПВП должен основываться на личном опыте врача или больного – на выявленной ранее индивидуальной непереносимости.

Несмотря на относительную безопасность большинства НПВП и их клиническую эффективность, существует ряд противопоказаний к применению, который также необходимо учитывать:

  • наличие эрозии, язвенного поражения желудка, пищевода, двенадцатиперстной кишки;

  • аллергическая реакция на отдельные компоненты медикамента;

  • беременность, период грудного вскармливания.

Все НПВП хорошо всасываются, легко проникают в ткани, органы, очаг воспаления и синовиальную жидкость суставов, в ней концентрация лекарства сохраняется дольше всего. По продолжительности действия лекарственные средства разделяют на 2 категории:
  1. Короткоживущие – период полувыведения не более 4-5 ч.
  2. Длительноживущие – для потери половины фармакологического действия препарату понадобится 12 ч. и более.

Период выведения зависит от химического состава лекарства и скорости метаболизма – обмена веществ пациентов.

Начинать лечение целесообразно с наименее токсичных препаратов и минимальных доз. Если при постепенном повышении дозы, в пределах допустимости, в течение 7-10 дн. эффект не наблюдается, сменить на другой препарат.

Способность вещества быстро выводиться из организма и селективно ингибировать ферменты ЦОГ уменьшает риск развития нежелательных побочных реакций. Таковыми являются:

  • нарушение мочеиспускания, протеинурия, снижение почечного кровотока, нарушение функции почек;

  • снижение свертываемости крови в виде кровоточивости, синяков, в редких случаях сердечно-сосудистые осложнения;

  • тошнота, диарея, затрудненное пищеварение, эрозии и язвы желудка, 12-перстной кишки;

  • разнообразная кожная сыпь, зуд, отеки;

  • повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, нарушение координации.

Не следует назначать НПВП лицам, чья профессиональная деятельность требует точности, быстроты реакции, повышенного внимания и координации движений.

Взаимодействия с другими препаратами

При проведении лечения важно также учитывать способность НПВП взаимодействовать между собой и с другими лекарственными средствами, особенно со следующими веществами:

  • снижают эффективность мочегонных и гипотензивных препаратов, применяющихся при гипертонических заболеваниях;

  • усиливают действие противодиабетических средств перорального приема, непрямых антикоагулянтов – противосвертывающих, активирующих разжижение крови;

  • увеличивают токсичность дигоксина, назначаемого при сердечной недостаточности и аминогликозидов, являющихся бактерицидными антибиотиками;

  • стероидные гормоны, успокоительные, препараты золота, иммунодепрессанты, наркотические анальгетики усиливают анальгезирующий и противовоспалительный эффект НПВП.
Для хорошего всасывания лекарственные средства нестероидного типа нуждаются в кислой среде. Пищевая сода усиливает всасывание. Уменьшение кислотности желудка же замедляет процесс всасывания. Этому способствует:
  • прием пищи;

  • Холестирамин;

  • алюминийсодержащие антациды, показанные при проблемах с ЖКТ.

Эффективность одновременного приема 2-х или более НПВП не доказана, кроме того, подобная фармакотерапия часто приводит к нежелательным последствиям и обратному эффекту.

Какие бывают формы выпуска

Для повышения эффективности использования и возможности выбора препарата для конкретного больного, исходя из обобщенной характеристики состояния его здоровья, вида и особенности течения заболевания, НПВП производят во всех лекарственных формах.

Это:

  • капсулы или таблетки – обеспечивают быстрое всасывание и хорошую усвояемость действующего вещества;

  • растворы для инъекций: внутримышечные, подкожные, внутрисуставные – позволяют быстро достичь очага воспаления, исключив попадание в другие органы и минимизировав побочные эффекты;
  • ректальные суппозитории – свечи не оказывают раздражающего действия на слизистую желудка и тонкий кишечник;

  • кремы, гели, мази – используют при лечении суставов, для целенаправленного воздействия на очаг заболевания.

Наиболее популярные НПВП

 

К наиболее популярным, классическим препаратам для безрецептурного применения относят:

  • Аспирин – обладает всеми, свойственными нестероидным противовоспалительным препаратам, свойствами. Входит в состав различных медикаментов, его применяет самостоятельно и в сочетании с другими лекарствами. Обнаружено, что он способствует лечению бесплодия, снижает риск развития рака. Вызывает повреждение слизистой желудка, кровоточивость.

  • Парацетамол – для лечения простудных заболеваний, инфекций, как обезболивающее и жаропонижающее средство для детской аптечки. Не оказывает противовоспалительного действия. Малотоксичный, выводится почками за 1-4 ч.

  • Ибупрофен – безопасное и хорошо изученное лекарственное средство с преобладающим анальгезирующим и жаропонижающим действием. По силе действия несколько проигрывает другим НПВП этой группы.

  • Диклофенак – сильнодействующее противовоспалительное средство, анальгетик более длительного действия, с широкой областью применения – от хирургии и спортивной медицины, до онкологии, гинекологии и офтальмологии. Имеет низкую стоимость. При длительном приеме увеличивает риск инфаркта.

  • Кетопрофен – оказывает болеутоляющий и жаропонижающий эффект, к концу 1-ой недели приема достигается и противовоспалительный. Используется при суставных болезнях, травмах и различного вида болевых синдромах.

Прочие препараты, аналоги

Высокую эффективность в сочетании с минимальным вредным воздействием демонстрируют представители нового поколения НПВП – селективные препараты и их аналоги, такие как:

  • Мелоксикам (Мовалис, Амелотекс, Мелбек) – обезболивает, снимает воспаление, жар, показан при артрите, остеоартрозе, менструальных болях. При высоких дозах и применении в течение длительного времени его избирательность снижается, что требует регулярного контроля врача. Является длительноживущим препаратом, что позволяет принимать его раз в сутки.
  • Целекоксиб (Целебрекс, Дилакс) – благодаря противовоспалительной и анальгезирующей активности используется для лечения полипоза кишечника, заболеваний, связанных с поражением хрящевой ткани и мелких суставов, для уменьшения болезненности при менструациях. Препарат безвреден для органов пищеварения.
  • Лорноксикам (Ксефокам, Ларфикс) – сильное противовоспалительное и противоревматическое средство, относится к оксикамам. При длительном приеме требуется регулярное наблюдение врача, т.к. НПВП способен оказывать влияние на слизистую ЖКТ, п

Все, что вам нужно знать про НПВС (НПВП)

Нестероидные противовоспалительные средства (нестероидные противовоспалительные препараты, НПВП) — это лекарства, которые облегчают или уменьшают боль и снижают температуру тела во время лихорадки. Самыми популярными примерами этой группы препаратов являются аспирин и ибупрофен.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) также подпадают под более широкое определение неопиоидных анальгетиков. Это означает, что они являются отдельным типом обезболивающих средств и не относятся к опиоидным препаратам (таким как морфин), которые обычно используются при более тяжелых типах боли.

НПВС обычно принимают при менее сильных болях, возникающих в результате
различных проблем.

Они включают некоторые из самых распространенных обезболивающих препаратов в мире, которые ежедневно принимают около сотни миллионов людей.

ЭТО ИНТЕРЕСНО
Первым синтезированным препаратом группы нестероидных противовоспалительных средств является ацетилсалициловая кислота (аспирин). В мире в год принимают более 40 тонн аспирина. В настоящее время аспирин используется не только по своему первому предназначению, но и в профилактике болезней сердца, профилактике некоторых онкологических заболеваний и даже с целью повысить вероятность наступления беременности.

Основные факты о НПВС


Ниже приведены краткие сведения о НПВС: 
  • Многие НПВС продаются без рецепта. Они, как правило, безопасны, если используются в соответствии с инструкцией. 
  • НПВС могут быть предпочтительнее при спастических, тупых и острых болях, а также при болях, связанных с повышением температуры или отеком. 
  • Существуют определенные риски, связанные с регулярным приемом НПВС в течение длительного периода, поэтому пациентам следует обратиться к врачу, если боль долго не проходит.  

Что такое НПВС?


К НПВС относятся многие распространенные препараты, например, ибупрофен.

Воспаление — это реакция иммунной системы на инфекцию и травму. Повышение температуры, покраснение, отек и боль являются заметными признаками воспаления.

Когда возникает воспаление, организм получает болевые сигналы от нервных рецепторов. Эти сигналы являются результатом сложных реакций и взаимодействий между клетками и химическими веществами в организме.

Противовоспалительные препараты облегчают боль, частично уменьшая воспаление. Люди могут использовать эти препараты для облегчения симптомов боли, скованности, отека и лихорадки.

Обезболивающее действие НПВС уменьшает прямое влияние воспаления на стимуляцию и чувствительность болевого нерва, а также НПВС оказывают косвенное влияние на воспалительное повышение температуры и отек.

Примеры НПВС

Безрецептурные НПВС:


  • Ибупрофен 
  • Аспирин 
  • Напроксен натрия 

ВАЖНО: мы не рекомендуем применять безрецептурные НПВС более трех дней.

Если за три дня проблема, по поводу которой принимались нестероидные противовоспалительные препараты, не разрешилась, следует обратиться к врачу.

Рецептурные НПВС:


  • Оксапрозин 
  • Этодолак 
  • Индометацин 
  • Напроксен 
  • Набуметон 
  • Диклофенак 
  • Вимово (Напроксен/ Эзомепразол) 

Как действует НПВС


НПВС — это широкая группа лекарств из разных классов. Хотя их химическая структура различна, они оказывают следующие общие эффекты:
  • снижают высокую температуру и лихорадку 
  • уменьшают воспаление 
  • уменьшают боль 

НПВС замедляют образование соединений, известных как простагландины. Простагландины играют важную роль в воспалительной реакции организма. Уменьшение количества простагландинов, которые образуются при повреждении тканей, снижает воспаление.

НПВС блокируют фермент циклооксигеназу, также известный как ЦОГ. Фермент ЦОГ помогает протекать реакциям, в результате которых образуются простагландины. 

 
Блокирование ЦОГ также мешает работать тромбоцитам — клеткам крови, участвующим в свертывании. Вот почему НПВС обладают свойствами, препятствующими свертыванию крови.

В случае аспирина это свойство помогает предотвратить образование тромбов в артериях, что может вызвать сердечные приступы и/или инсульт.

Селективные и неселективные НПВС


В нашем организме присутствуют две формы циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 обычно встречается в желудке, тромбоцитах и ​​кровеносных сосудах и, в меньшей степени (относительно ЦОГ-2) в очагах воспаления. Соответственно ЦОГ-2 в большей степени обнаруживается в очагах воспаления.

НПВС, блокирующие обе формы циклооксигеназы, называются неселективными НПВС, а НПВС, блокирующие только ЦОГ-2, называются селективными.

Селективные НПВС в меньшей степени поражают желудочно-кишечный тракт.

Для чего используются НПВС?


НПВС используются для устранения трех основных типов симптомов, которые встречаются при различных заболеваниях:
  • высокая температура или лихорадка 
  • воспаление 
  • боль 

НПВС используются для облегчения боли при ряде заболеваний, в том числе:
  • артрит 
  • боль в спине — особенно длительные боли в пояснице 
  • простуда или грипп 
  • головные боли 
  • менструальные боли 
  • травмы суставов или костей, растяжения и разрывы связок 
  • мышечные или суставные жалобы 
  • зубная боль 

В низких дозах аспирин используется для предотвращения заболеваний артерий, которые могут привести к сердечному приступу или инсульту. Он также может применяться для снижения риска некоторых видов колоректального рака.

Головная боль и боль в пояснице — две наиболее распространенные причины использования НПВС. Если эти проблемы становятся длительными, пациентам следует подумать о безопасности применения НПВС.

Длительность действия НПВС


По длительности действия НПВС подразделяются на две категории. НПВС длительного действия (более шести часов) и НПВС короткого действия (менее шести часов)
  • НПВС короткого действия: ибупрофен, диклофенак, кетопрофен и индометацин 
  • НПВС длительного действия: напроксен, целекоксиб, мелоксикам, набуметон, пироксикам 

Использование НПВС при простуде и гриппе


Уже более 100 лет НПВС используются для лечения симптомов простуды.
Однако эти препараты не убивают вирус и не улучшают течение болезни. НПВС просто снимают некоторые симптомы, включая лихорадку и боль.

Систематический обзор лучших имеющихся данных о лечении простуды с помощью НПВС показывает, что они очень эффективны против головной боли, боли в ушах, мышцах и суставах.

Меры предосторожности при использовании НПВС


Реакция организма на НПВС различна, и у некоторых людей развиваются побочные эффекты.

Высокие дозы и длительное применение делают некоторые побочные эффекты более вероятными.

Вот некоторые общие положения относительно мер предосторожности при приеме
НПВС:

  • Алкоголь не взаимодействует с этими обезболивающими, хотя употребление чрезмерного количества алкоголя во время приема НПВС может раздражать кишечник и увеличивать риск внутреннего желудочного кровотечения. 
  • Люди, принимающие другие лекарства, должны сообщить об этом своему фармацевту или врачу. 
  • Прием более одного вида НПВС также может вызывать побочные эффекты. 
  • Пациенты должны всегда следовать инструкции для каждого НПВС, который они принимают, потому что все НПВС различаются. 
  • Не следует принимать НПВС одновременно с препаратами, уменьшающими свертываемость крови, такими как аспирин или варфарин.
     
  • Дети в возрасте до 16 лет и люди старше 65 лет, возможно, должны избегать приема НПВС. 

Другие люди, которым может понадобиться избегать этих препаратов или принимать их под медицинским наблюдением:
  • имеющие аллергию на НПВС 
  • бронхиальную астму — в некоторых случаях она может усугубляться при приеме НПВС 
  • беременные или кормящие женщины 
  • люди с болезнями сердца 

Побочные эффекты НПВС и долгосрочная безопасность Побочные эффекты могут включать боль в животе и раздражение желудка.

Помимо мер предосторожности, упомянутых выше, прием НПВС может вызывать побочные эффекты.

Серьезные побочные эффекты встречаются реже, чем легкие, и вероятность любого побочного эффекта индивидуальна. При приеме препаратов в высоких дозах или в течение длительного времени риск побочных эффектов выше.

НПВС, отпускаемые по рецепту, как правило, имеют больший риск и более выраженный обезболивающий эффект по сравнению с безрецептурными НПВС.

Менее тяжелые побочные эффекты у некоторых людей, включают:

  • расстройство желудка и другие кишечные жалобы 
  • головные боли 
  • головокружение 
  • сонливость 

Нежелательные явления, редко связанные с приемом НПВС, включают проблемы с:
  • задержкой жидкости 
  • почками (см. ниже) 
  • печенью 
  • сердцем и кровообращением 

НПВС и артериальное давление

НПВС могут повышать артериальное давление. Они уменьшают приток крови к почкам, а это означает, что почки работают меньше. В свою очередь это вызывает накопление жидкости в организме. Если в крови больше жидкости, кровяное артериальное повышается. В долгосрочной перспективе это может привести к повреждению почек.

Кроме того, риск сердечного приступа и инсульта немного увеличивается при приеме НПВС, но не при приеме аспирина в низких дозах.

Пептические язвы и желудочно-кишечные кровотечения


Длительное использование или прием высоких доз НПВС может также привести к развитию язв в кишечнике, называемых пептическими язвами. НПВС уменьшают действие простагландинов, что уменьшает воспаление; однако простагландины также защищают слизистую оболочку желудка, помогая ей производить слизь. Таким образом, НПВС оставляют желудок незащищенным перед воздействием кислоты.

Люди, которые принимают НПВС в течение длительного времени или в больших дозах, должны проконсультироваться с врачом по поводу профилактики язвы. Одним из вариантов является прием отдельных препаратов, снижающих выработку кислоты в желудке. Другой вариант — прием иного типа обезболивающего средства.

Виды фармакологического действия ЛС (часть 2) // Фармакология

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм. н.

Например, сердечные гликозиды избирательно влияют на сердечную мышцу; Окситоцин – на гладкую мускулатуру матки; Сальбутамол (Вентолин) избирательно стимулирует b2-адренорецепторы бронхов и матки; Метопролол (Беталок ЗОК) селективно блокирует b1-адренорецепторы сердца. Антидиарейное средство Лоперамид (Имодиум) – селективный агонист опиоидных рецепторов кишечника. Он на длительный период замедляет перистальтику ЖКТ, устраняет понос и нормализует нормальный стул пациента. Препарат не оказывает влияния на подтипы опиоидных рецепторов ЦНС, поэтому при повторном применении не вызывает привыкания и лекарственной зависимости.

Неизбирательным (неселективным) действием обладают ЛС, воздействующие на многие рецепторы одновременно. Например, такое действие оказывает гормон мозгового слоя надпочечников – адреналин, как ЛС является адреномиметиком, связывается с α, β-адренергическими рецепторами. Антихолинергические средства (атропин, платифиллин) блокируют неизбирательно все мускариночувствительные М1, М2, М3-холинорецепторы.

Преимущественное действие – когда один и тот же препарат, действуя на различные рецепторы, обладает более выраженным фармакологическим эффектом на один из рецепторов. Например, орципреналина сульфат (Алупент, Астмопент), воздействуя на β1β2 адренорецепторы, вызывает более выраженный эффект на β2-адренорецепторы бронхов, поэтому в клинической практике его используют как бронхорасширяющее средство.

Иногда трудно определить, на какой конкретно орган действует то или иное лекарственное средство, тогда говорят об общем действии на организм или о неспецифическом действии. Такие препараты вызывают широкий спектр фармакологических эффектов и влияют на различные биохимические процессы в организме. При воздействии ЛС на конкретные отделы головного, спинного мозга, обеспечивающим адекватную ответную реакцию организма, говорят о центральном действии. Влияние ЛС на функции внутренних органов рассматривают как периферическое действие.

Общее действие развивается при применении лекарств, оказывающих фармакологический эффект одновременно на весь организм (в целом). Общим действием обладают общетонизирующие ЛС, адаптогены, такие как женьшень, элеутерококк, заманиха. Действующие вещества этих растений приспосабливают организм к изменившейся внешней или внутренней среде. При применении этих препаратов в осенне-весенний период повышается общий тонус, работоспособность, снимается умственная и физическая усталость, переутомление, общая слабость организма. Таким же общим действием обладают поливитаминные препараты, содержащие комплекс витаминов, макро- и микроэлементов. Наркозные средства или общие анестетики – Ксенон, Кетамин – обладают общим обратимым угнетающим действием на большинство клеток в ЦНС и этот эффект распространяется и на периферические органы.

Центральное действие оказывают лекарственные средства, действие которых направлено на различные отделы центральной нервной системы (ЦНС). Действие на ЦНС развивается только после прохождения лекарств через гематоэнцефалический барьер. Это сложный липидный барьер между кровью, нейроглиальными клетками, эндотелиальными клетками капилляров сосудов мозга, оболочками базальной мембраны, интерстициальной жидкостью мозга. К ЛС, воздействующим на ЦНС, относятся следующие группы – «Противопаркинсонические ЛС», «Противосудорожные (противоэпилептические) ЛС», «Наркотические анальгетики», «Снотворные средства». Центральным действием обладают психотропные средства, оказывающие влияние на психическую деятельность человека, – «Антипсихотические», «Анксиолитические», «Психостимуляторы», «Антидепрессанты» и др.

Периферическое действие развивается при действии лекарств непосредственно на периферические органы и ткани: печень, почки, сердце, сосуды, органы дыхания или при влиянии на эфферентные нервные окончания, иннервирующие внутренние органы и скелетную мускулатуру. Периферическим действием обладают диуретики, маточные, кардиотонические, гепатопротекторы, холинергические, адренергические средства и др.

Наряду с основными фармакологическими эффектами ЛС, применяемых в терапевтических дозах, проявляются побочные эффекты действия. Они могут быть как положительными, так и отрицательными (нежелательными). Побочные эффекты возникают при применении любой терапевтической дозы препарата, но сила проявления побочных эффектов оказывается разной: минимальной – при пороговой дозе и максимальной – при применении наивысшей терапевтической дозы. Побочными отрицательными эффектами действия у Морфина являются: угнетение дыхания, сонливость, запоры, лекарственная зависимость и др.; у Клофелина – повышенная утомляемость, замедление скорости психических и двигательных реакций, депрессия, импотенция, кожная сыпь и др.

Местное нежелательное действие проявляется при прямом контакте ЛС с кожей, подкожной жировой клетчаткой, слизистыми оболочками. Такое действие могут оказать препараты, обладающие раздражающим действием. Так, многие противогистаминные средства (например, Диазолин) оказывают раздражающее действие при введении внутрь, для устранения которого их выпускают в драже или таблетках, покрытых оболочкой.

Ульцерогенное действие проявляется раздражением и эрозивными поражениями слизистой оболочки, уменьшением выработки защитного слоя (муцина, слизи), защитных факторов (бикарбонатов, ПГЕ1) и повышением проницаемости эпителиальных клеток для Н+-ионов. Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и кровотечения возникают при приеме лекарств из групп «Глюкокортикостероиды» (ГКС) и «Нестероидные противовоспалительные средства» (НПВС). Например, при длительном применении больших доз ацетилсалициловой кислоты, основным проявлением побочного действия является ульцерогенное, включающее раздражение, изъязвление ЖКТ, возможно с кровотечением, – это отрицательный нежелательный эффект. Другие виды его фармакологического действия – анальгезирующий, жаропонижающий – являются побочными положительными, проявляющимися на фоне его основного противовоспалительного эффекта действия.

Рефлекторное нежелательное действие является следствием выраженного местного эффекта (раздражающего влияния) и сводится к торможению функций органа или системы органов, на которые оказывается основное действие. Например, рефлекторная остановка сердца и дыхания возможна при вдыхании больших концентраций эфира для наркоза.

Дисбактериоз – нарушение подвижного равновесия состава естественной микрофлоры, в норме заселяющей слизистые оболочки ЖКТ или влагалища. Это клинико-лабораторный синдром, сопутствующий острым и хроническим заболеваниям органов пищеварения, возникающий на фоне длительной антибактериальной терапии, хронического употребления алкоголя, нарушения питания, проживания в неблагоприятных условиях. Наблюдаются качественные и количественные изменения состава микробных ассоциаций, нарушается антагонистическая активность микрофлоры, начинают активно развиваться условно-патогенные и патогенные микроорганизмы.

Преферанская Н.Г.

Действие бета-блокаторов это класс-эффект?

Два подтипа рецепторов участвуют в ингибировании адренергических бета-рецепторов, вызванном действием препаратов, относящихся к классу β-блокаторов: β1-рецепторы, которые присутствует в основном в сердце, и β2-рецепторы, находящиеся в дыхательных путях, стенках сосудов и брюшной полости. Бета-блокаторы различаются по родству с каждым подтипом рецепторов, поэтому классифицируются как селективные или неселективные. Некоторые лекарственные препараты могут также выступать в качестве вазодилататоров, ингибирующих β1-рецепторы, а также β2-рецепторы, либо имеют внутренние симпатомиметические свойства (табл. 1). Таким образом, бета-блокаторы являются фармацевтически гетерогенным семейством (табл. 2), члены которого отличаются по своим терапевтическим показаниям, а также противопоказаниям (прежде всего из-за сопутствующих состояний). Однако все они одинаково эффективны против ишемии.

Таблица 1. Характеристики некоторых распространенных бета-блокаторов.
Аббревиатура: ISA — внутренняя симпатомиметическая активность.

Лекарственный препаратСелективностьВнутренняя симпатомиметическая активностьВазодилатация
Ацебутололβ1ЕстьНет
Атенололβ1НетНет
Бетаксололβ1НетНет
Бисопрололβ1НетНет
КарведилолНетНетЕсть
Эсмолол (только в/в)β1НетНет
ЛабеталолНетЕстьЕсть
Метопрололβ1НетНет
НадололНетНетНет
ПиндололНетЕстьНет
ПропранололНетНетНет
ТимололНетНетНет

Таблица 2. Фармакологические свойства бета-блокаторов

СвойствоОписаниеЛекарственные препараты
СелективностьБольшее сродство к β1-адренорецепторам в общем диапазоне терапевтических доз (селективность зависит от дозы: в больших дозах даже селективные препараты взаимодействуют с β2-адренорецепторами)Ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, метопролол
Внутренняя симпатомиметическая активность (ISA)Частичные агонисты β-адренорецепторов при отсутствии катехоламинов (более легкая брадикардия в состоянии покоя)Ацебутолол, окспренолол, пиндолол
Ингибирование β1-рецепторовБлокада α- β-адренорецепторов, вазодилатация из-за блокады β-адренорецепторовКарведилол, лабеталол
Дополнительные антиаритмические свойстваПродление фазы 3 (реполяризация) потенциала действия (класс III)Соталол

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

Адренергический рецептор; β-блокатор; β-рецептор, селективность

Терапевтические моноклональные антитела

В четвертой статье спецпроекта о моноклональных антителах мы обсудим их способность лечить различные заболевания: от злокачественных опухолей до болезни Альцгеймера. Мы разберемся в многообразии современных препаратов, созданных на основе моноклональных антител, расскажем, какие особенности структуры антител могут быть использованы в современной фармацевтике.

Спецпроект об антителах, истории их изучения, методах работы с ними, а также о применении антител в современной медицине и биотехнологии.


Партнер спецпроекта — Департамент вычислительной биологии одной из крупнейших российских биотехнологических компаний — BIOCAD. BIOCAD заслужил серьезные позиции на мировом фармацевтическом рынке благодаря выпуску лекарственных препаратов на основе антител.

В первой статье мы рассказали об истории открытия и применения антител [1]. Второй текст был посвящен тому, как эти молекулы распознают чужеродные нашему организму вещества и участвуют в иммунных процессах [2]. Сложный многоступенчатый процесс получения моноклональных антител стал темой третьего материала спецпроекта [3]. Эта статья будет посвящена моноклональным антителам, которые используются в качестве лекарств.

Лекарства-гурманы и препараты-обжоры

Когда человеку предстоит принимать новое лекарство, он обычно задает вопросы о безопасности и побочных эффектах. Многим врачам знакомы дотошные пациенты, приходящие на повторные приемы с инструкциями от препаратов и вопросами о возможных «побочках». Доктора много объясняют, приводят примеры и статистику, но для некоторых пациентов побочные эффекты могут стать весомой причиной для отказа от терапии. Побочные эффекты часто связаны с тем, что лекарство действует не только на болезнь, но и на нормально протекающие в организме процессы. По этому признаку лекарства можно поделить по избирательности. Избирательность в данном случае — это специфичность воздействия лечебной молекулы на процессы и реакции, лежащие в основе патологических изменений. Таргетная терапия с применением лекарств, направленных на конкретную молекулярную цель, является основой современной (доказательной) медицины [4]. Чем выше избирательность препарата, тем меньше его способность влиять на «здоровую» часть организма.

Препараты можно сравнить с человеком, подошедшим на завтрак по типу шведского стола. Гурман будет поедать только те блюда, которые он выберет в ходе пристального рассматривания тарелок, и будет почти незаметен в ресторане гостиницы. Через некоторое время на завтрак ворвется обжора, который шумно накинется на еду и будет поглощать всё без разбора. При этом он разольет по столу кофе, смешает между собой хлопья для завтрака и будет громко нахваливать поваров. Разница между едоками будет очевидна всем окружающим, особенно официантам, которым предстоит разбираться с последствиями нападения на ничего не подозревающий стол с завтраком.

Лекарства отличаются друг от друга. Одни действуют аккуратно и точно, а другие врываются в наш организм ураганом, выполняя свою задачу, но оставляя заметные разрушения после себя в виде побочных эффектов. Любой препарат ценен и опасен тем, на какие процессы он влияет. Чем ниже избирательность лекарства, чем в большее число нормальных процессов оно способно вмешаться, тем опаснее лекарство для организма. Использование «неразборчивых» медикаментов грозит более высоким риском осложнений.

Благодаря Паулю Эрлиху, внесшему огромный вклад в изучение антител [1], теоретическая медицина обогатилась концепцией «волшебной пули» [5]. Под этим названием скрывается идея о том, что можно создать препарат, обладающий высокой избирательностью. Такое лекарство должно подавлять патологические процессы и не наносить вреда организму человека, который его принял. Высокая эффективность и отсутствие побочных эффектов у препарата — мечта любой фармкомпании и любого специалиста.

Неразборчивые лекарства

Селективность всегда была проблемой для лекарств. Хорошей иллюстрацией этого являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС). Ацетилсалициловая кислота (аспирин) обладает способностью подавлять активность двух ферментов: циклооксигеназ (ЦОГ) 1 и 2. ЦОГ-1 — это фермент, который работает в нашем организме всегда. Благодаря ему производится относительно небольшое количество биологически активных веществ, которые позволяют осуществлять нормальные процессы. К таким процессам можно отнести образование защитной пленки на слизистой желудка. ЦОГ-2 «включается» при воспалении и производит массу медиаторов воспаления. НПВС принимают для того, чтобы уменьшить активность ЦОГ-2, но при приеме аспирина (препарата из «старого» поколения НПВС) «за компанию» ингибируется и ЦОГ-1. Это может вызвать такие побочные эффекты, как кровотечения и язвы слизистой желудка (ульцерогенное действие НПВС) (рис. 1).

Рисунок 1. Две изоформы ЦОГ превращают арахидоновую кислоту в простагландины. ЦОГ-1 делает так, чтобы эти вещества образовывались в небольших количествах и поддерживали физиологические процессы. Реакция воспаления тоже происходит благодаря простагландинам, но для этого их должно быть намного больше, чем при нормальных условиях. Такое ударное производство простагландинов обеспечивает ЦОГ-2. «Старые» НПВС (ацетилсалициловая кислота) подавляли активность обеих изоформ, а препараты новых поколений (коксибы) избирательно ингибируют «патологическую» изоформу фермента.

Высокая эффективность у ацетилсалициловой кислоты сочетается с низкой селективностью. Со временем фарминдустрия смогла освоить методы поиска и синтеза более селективных и не менее эффективных препаратов. Среди таких НПВС можно назвать целекоксиб, который избирательно подавляет работу ЦОГ-2 и не влияет на ЦОГ-1. И воспаление подавлено, и слизистая цела.

Современные способы драг-дизайна (drug design — методы рационального (направленного) создания лекарств к конкретной молекулярной мишени) позволяют моделировать новые препараты и заранее отбраковывать неподходящие молекулы [6]. Для этого широко применяют методы компьютерного моделирования [7], [8]. Проведя расчеты в виртуальных «лабораториях», ученые сосредотачивают усилия на синтезе и тестировании «надежных» кандидатов в лекарства . Старые добрые времена случайных озарений в фармакологии уходят. Теперь поиск препаратов напоминает просеивание «молекулярной руды» в поисках «самородков» с высокой эффективностью и безопасностью.

Плюсы, минусы, подводные камни

Антитела — это специальные молекулы, производимые клетками иммунной системы. Они умеют распознавать антигены — структуры, чуждые для нашего организма, — и помогают в атаке на них [2]. Антитела уже давно используются в лечении различных заболеваний [1]. Тот этап развития медицинского знания, который мы видим сейчас, был бы невозможен без исследований конца XIX — начала XX веков, например, развития метода гибридóм, о котором мы уже не раз писали [1], [9], [10].

Моноклональные антитела — это класс препаратов, которые обладают высокой селективностью в отношении молекулярной мишени, являющейся, как правило, одним из ключевых компонентов патологического процесса. Антитела обладают способностью точно связываться с антигеном благодаря специальным антигенсвязывающим участкам, имеющим к нему высокую специфичность. Для лекарств на основе антител это определяет их селективность в отношении конкретной мишени.

Новые лекарства используют новые точки приложения, действуют там, куда не добрались предыдущие. По этой причине они могут быть эффективнее предшественников или использоваться там, где те не справились, — в случаях, когда болезнь оказалась резистентной к традиционным препаратам. Традиционные лекарства (будем для удобства называть их химическими) действуют за счет того, что напрямую вмешиваются в биохимические реакции синтеза и распада. В медицинской практике мы встречаемся, как правило, как раз с химическими лекарствами. Жаропонижающие, антибиотики, противоопухолевые препараты (цитостатики), антидепрессанты — это препараты, полученные традиционными методами химического синтеза. Так, пенициллин — первый из числа антибиотиков, получивших медицинское применение, — убивает микробы не каким-то неизвестным волшебным образом. Он препятствует синтезу элементов клеточной стенки бактерий, которая из-за этого становится непрочной, и бактерии погибают.

Новые лекарства — новые мишени?

Когда на рынок выходит новый препарат, у специалистов возникает обоснованный вопрос, чем это лекарство отличается от предыдущих. В случае с моноклональными антителами его актуальность усиливается из-за высокой стоимости препаратов этого класса. Насколько обоснованным является выбор в их пользу?

Моноклональные антитела как новый класс препаратов имеют принципиально новые мишени (точки приложения), которые раньше не затрагивались другими препаратами. Так, цитостатики, применяемые для терапии аутоиммунных и онкологических заболеваний, в качестве точки приложения используют процессы репликации ДНК. Нарушение этих процессов в итоге приводит к прекращению роста опухолей. Звучит хорошо, но на деле химиотерапия цитостатиками напоминает применение напалма в джунглях Вьетнама. Прекращается рост не только опухолевых клеток, но и здоровых.

Кроме новизны точек приложения для моноклональных антител характерна высокая избирательность действия. Даже если мишень для препарата новая, лекарство может снова бить без разбора, нанося вред и здоровым клеткам. Моноклональные антитела способны точечно воздействовать на патологический процесс, не вмешиваясь в жизнь нормально функционирующих клеток.

Моноклональные антитела действуют тоньше, чем традиционные методы терапии. Они вмешиваются в патологические процессы не внутри клетки, а снаружи. Моноклональные антитела связываются с внеклеточными структурами, и в этом одно из их принципиальных отличий.

Лекарственные антитела выгодно отличаются от химических препаратов избирательностью действия. Этот класс лекарств относится к биологическим препаратам (biopharmaceuticals, biologics). Лекарства этой группы производятся на основе компонентов биологического происхождения и включают в себя вакцины, препараты генной и клеточной терапии.

Моноклональные антитела нашли применение в лечении заболеваний со значительным иммунным компонентом в патогенезе, такими как псориаз [11], ревматоидный артрит [12] и рассеянный склероз [13]. Еще одной областью применения лекарств на основе моноклональных антител стала онкология (рис. 2). В 2018 году Нобелевская премия по физиологии или медицине была вручена за открытие принципов работы ингибиторов «контрольных точек» иммунного ответа [14], [15]. Антитела могут быть прекрасным инструментом в борьбе с опухолевыми клетками благодаря своей избирательности. Они практически не влияют на здоровые ткани, но точечно наносят удар по раковым клеткам.

Рисунок 2. Антитела способны выполнять множество задач в организме пациента. Это очень удачный инструмент для расширения лечебного воздействия при онкологических заболеваниях.

Традиционные препараты действовали грубо и топорно при этих расстройствах. Так, для терапии аутоиммунных заболеваний можно использовать преднизолон — глюкокортикостероид, который вмешивается в разнообразные каскады иммунных реакций. Противоопухолевые препараты тоже действуют не очень изящно. Циклофосфамид — это соединение, которое применяют для лечения множества опухолей: от рака лёгких до лейкозов. Противоопухолевое действие циклофосфамида основано на его способности образовывать сшивки между нитями ДНК. Такая ДНК не способна реплицироваться, и нарушается процесс деления клеток опухоли. Всё было бы здорово, но циклофосфамид не разбирается, где опухолевая клетка, а где здоровая. Итогом его применения становится нарушение митоза в здоровых клетках организма. «Под раздачу» попадают клетки с самыми высокими темпами деления, например, кроветворные клетки и клеточные элементы крови — тромбоциты, лейкоциты, предшественники эритроцитов. По этой причине среди побочных эффектов циклофосфамида и других цитостатиков значатся кровотечения из-за недостатка тромбоцитов, подавление иммунитета из-за дефицита лейкоцитов и анемия (уменьшение количества эритроцитов).

По большому счету эти препараты пытаются держать ручку двери, которую уже вскрыл взломщик. Он дергает ее иногда так сильно, что может сломать и саму дверь, то есть вызвать серьезные побочные эффекты. Вмешательство в патологические процессы сопровождается нарушениями нормально протекающих процессов.

Лекарственные антитела действуют более аккуратно. Они работают не внутри клетки, а за ее пределами. Антитело связывается со специфическим сайтом и не дает запустить внутриклеточные процессы, приводящие к патологическим изменениям в тканях и органах. Моноклональные антитела защищают замки от взлома, и это более тонкая и безопасная стратегия, чем у традиционных препаратов. Антитела как лекарства имеют множество направлений для применения. Это не только блокирование сайтов связывания, но и доставка радионуклидных препаратов точно в цель (рис. 2) [16].

Антитела способны поднять силы иммунитета на борьбу с опухолевыми клетками. Благодаря моноклональным антителам опухоль будут атаковать эффекторные клетки и компоненты гуморального иммунитета. Антитела прикрепляются к поверхности раковой клетки, что создает возможность нашему иммунитету поразить злокачественную опухоль: ориентируясь на антитела, компоненты иммунитета бьют по опухоли, как ракеты наносят удар по специально подсвеченной цели.

Опухолевую «крепость» можно не просто осаждать, а перекрыть ей пути поступления пищи. Антитела могут заблокировать действие фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), за счет чего рост новых сосудов в опухоли остановится, и она начнет гибнуть из-за несоответствия потребностей и поступающих питательных веществ.

Еще один способ борьбы с опухолями — это ингибирование иммунных чекпоинтов. Воздействие одних веществ усиливает иммунную реакцию организма, а других — подавляет ее (рис. 3) [17]. Стратегия разблокировки подавляющих путей используется препаратами чекпоинт-ингибиторами. Антитела могут блокировать факторы, подавляющие иммунитет, что приводит к развитию и усилению собственной иммунной реакции, направленной на опухолевые клетки.

Рисунок 3. Мишенью для чекпоинт-ингибиторов стали молекулы, подавляющие собственный иммуннитет организма. Это цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA4) и система PD-1/PD-L1. Пояснения к тому, как работают эти молекулы, можно найти в тексте статьи.

Цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA4) известен также под обозначением CD152. Стимуляция CTLA4 подавляет активность T-лимфоцитов на уровне получения информации от антигенпрезентирующих клеток. Ипилимумаб и тремелимумаб способны связываться с CTLA4, не давая другим лигандам подавлять иммунный ответ на этом этапе [18].

Система PD-1/PD-L1 состоит из мембранного белка PD-1 (CD279) и его лиганда PD-L1 (CD274). В норме PD-L1 позволяет регулировать иммунный ответ, снижая активность Т-лимфоцитов и не давая иммунным клеткам наделать лишнего. Раковые клетки в ответ на действия иммунной системы человека начинают вырабатывать PD-L1. Как было установлено, высокий уровень экспрессии PD-L1 указывает на плохой прогноз для опухолевого заболевания [19]. PD-L1 — это оружие опухоли против иммунной системы. Соединяясь с PD-1, этот трансмембранный белок подавляет иммунный ответ против раковых клеток. Блокирование компонентов этой системы при помощи антител лишает опухоль возможности подавлять собственный иммунный ответ организма, и T-лимфоциты начинают бить по опухоли.

Другое направление в терапии — это химерные антигенные рецепторы. Т-клетки, вооруженные ими, способны выборочно уничтожать опухолевые клетки. Химерный антигенный рецептор собран из двух частей. Антительный компонент, находящийся на поверхности Т-клетки, обладает высокой специфичностью и способен выявлять опухолевую клетку. Этот компонент закреплен на белковом фрагменте, который пронизывает мембрану и погружен в цитоплазму. Когда антительный фрагмент взаимодействует с мишенью, происходит активация Т-лимфоцита, и он атакует раковую клетку.

Биспецифические антитела могут связывать вместе иммунную и раковую клетки [20]. Благодаря такой «усиленной дружбе» происходит усиление иммунного ответа, и раковые клетки гибнут. В некоторых случаях они находят третьего товарища в виде макрофага: здесь также произойдет усиление иммунных реакций против клеток опухоли. Иммуноконъюгаты — это класс веществ, где антитело соединено с лекарством, которое надо точечно доставить к раковой клетке. В качестве лекарства может быть радионуклид или противоопухолевое лекарство — то, что может ударить по всем клеткам, но лучше бы било только по опухолевым.

Разработка и получение моноклональных антител стандартизированы и хорошо контролируются производителями. Моноклональные антитела — это блестящий на солнце лекарственный биотех. Он существенно отличается от «паровых котлов» традиционной фармакотерапии. Однако аварии происходят даже с самыми современными машинами. В случае моноклональных антител побочные эффекты также могут возникнуть, но обычно они легче, чем при традиционной терапии химическими препаратами. Гриппоподобные синдромы, инфекционные осложнения, поражение кожи и слизистых могут сопровождать терапию моноклональными антителами. Известны случаи, когда введение экспериментальных лекарственных антител приводило к развитию «цитокинового шторма» [21]. При этом состоянии иммунные клетки нашего тела начинают активно вырабатывать медиаторы воспаления, и человек впадает в состояние, похожее на септический шок, только без бактериального возбудителя. Лекарство всегда остается лекарством. Если вещество может принести пользу, значит, оно может и навредить. Побочных эффектов нет только у гомеопатических препаратов, потому что они не работают.

Следом за селективностью подтянулись безопасность и стоимость. Оригинальные лекарства дороги, потому что в их стоимость закладывается множество трат. Стоимость разработки препарата, всех этапов тестирования, расходы на тупиковые ветки (лекарства, которые не показали своей эффективности) — всё это спрятано в цене, которую мы видим в аптеке. Фармацевтический рынок заполнен не только оригинальными препаратами: большую часть полок в аптеках занимают лекарства-аналоги. Оригинальные препараты защищены от копирования патентом: в течение какого-то времени на рынке будет только новый препарат от одного производителя. Когда срок действия патента истечет, другие производители смогут выпустить на рынок свои препараты с этим же веществом. Такие легальные копии оригинального препарата называются лекарствами-аналогами или дженериками (англ. generics) [22].

Фармакологическим компаниям, занимающимся дженериками, не надо тратиться на весь исследовательский этап: в некоторых случаях даже не надо полностью подтверждать эффективность препарата. Можно сделать цену на дженерик ниже, чем цена оригинального препарата, а прибыли получить гораздо больше. Эта одна из причин, по которым у фармкомпаний снижается интерес к поиску и производству новых препаратов. Стоимость лекарств на основе моноклональных антител высока также потому, что процесс их получения отличается от синтеза традиционных лекарств. Это серьезная биотехнологическая процедура, для которой нужны специальные условия производства и люди с образованием, отличающимся от традиционного в этой индустрии [3].

Арсенал судьи Дредда

Если говорить о лекарствах как о пулях, то моноклональные антитела — это арсенал судьи Дредда. Существующее множество биологических препаратов позволяет проводить терапию самых разных болезней. Стоит оговориться, что моноклональные антитела приобретают особую ценность в лечении заболеваний с мощным иммунным компонентом патогенеза. В патогенезе многих аутоиммунных заболеваний можно обнаружить ключевую иммунную реакцию — процесс, на котором держится весь патологический каскад. Его блокировка способна приостановить развитие аутоиммунного процесса и значительно облегчить состояние пациента.

Антительный «арсенал» сегодня составлен из множества препаратов. Они представлены в первой статье спецпроекта в виде таблицы [1]. Каждое из этих лекарств «нацелено» на 2–3 заболевания. Причина кроется в избирательности антител: они метят в молекулу, которая имеет ключевое значение для развития или поддержания болезни. Аутоиммунные заболевания и заболевания с вовлечением других иммунных процессов — это подходящая область для терапии моноклональными антителами. Патогенез этих болезней включает большое количество собственных белковых молекул пациента со специальной функцией, на которые мы можем воздействовать.

Системная красная волчанка

Белимумаб, применяемый при системной красной волчанке (СКВ) [23], способен связываться с фактором, активирующим В-клетки (B-cell activating factor, BAFF) [24]. BAFF — это цитокин, избирательно повышающий активность B-лимфоцитов и позволяющий им превращаться в плазматические клетки [25]. Для этого цитокину нужно связаться с рецепторами на поверхности клетки. Это событие запустит цепочку сигналов, срабатывание которой приведет к увеличению выработки антител. Для СКВ выработка антител — это ключевой компонент патогенеза. Если антитела перестанут вырабатываться или будут производиться в меньшем количестве, это положительно скажется на течении заболевания. Например, может уменьшиться поражение почек, часто встречающееся при СКВ. Белимумаб связывается с циркулирующим в крови BAFF, не давая ему прицепляться к рецепторам на B-лимфоцитах. Из-за отсутствия этого стимула B-лимфоциты не производят аутоантитела и не превращаются в плазматические клетки. Кроме этого, страдает производство не только антител против собственных тканей, но и против патогенной микрофлоры. По этой причине осложнением при использовании моноклональных антител могут стать инфекционные заболевания. Впрочем, это родовое проклятие всех иммуносупрессантов, в том числе давно используемого и хорошо изученного преднизолона.

Ревматоидный и псориатический артриты

Антитела нашли применение [26] и в лечении ревматоидного артрита (РА) — заболевания, поражающего крупные и мелкие суставы и приводящего к потере способности самостоятельно передвигаться [12]. Инфликсимаб и другие моноклональные антитела активно вмешиваются в воспалительное звено патогенеза РА. Большинство терапевтических антител, используемых при РА, бьют по фактору некрозу опухоли (ФНО или TNF). Тоцилизумаб связывается со свободным и расположенным на мембране интерлейкином-6 (ИЛ-6). Отдельно от этих препаратов стоят этанерцепт и абатацепт. Это гибридные белки, или фьюжн-белки. Они представляют собой два белка, которые кодируются разными генами, но сшиваются в одну молекулу. Этанерцепт — это комбинация рецептора к ФНО и Fc-участка IgG. Этот гибридный белок блокирует избыток ФНО, не позволяя поддерживать воспалительную реакцию при аутоиммунных заболеваниях. Абатацепт представляет собой домен молекулы CTLA-4, соединенный с Fc-участком IgG. Такой фьюжн-белок связывается с рецепторами CD80 и CD86 на поверхности T-лимфоцитов и не дает им полностью активироваться и вести разрушительную деятельность в хрящевой ткани суставов. Инфликсимаб также эффективен при другом заболевании, поражающем суставы — при анкилозирующем спондилите (болезни Бехтерева).

Другой мишенью для терапии моноклональными антителами стало поражение суставов при псориазе — псориатический артрит (ПА). Этанерцепт, адалимумаб и инфликсимаб, как и при РА, мешают ФНО выполнять свою работу. Три препарата сравнивали в отдельном исследовании, где показали бóльшую безопасность адалимумаба по сравнению с двумя остальными молекулами [27].

«Лотесса» против «Ремикейда»

Оригинальный инфликсимаб («Ремикейд») сравнивали по эффективности и безопасности с инфликсимабом компании BIOCAD («Лотесса»). Данное исследование, включившее почти 200 человек, установило, что «Ремикейд» и «Лотесса» сравнимы по этим параметрам. Результаты клинического испытания были опубликованы летом 2018 года в журнале Annals of the Rheumatic Disease [28]. Кроме того, BIOCAD создал оригинальный моноклональный препарат левилимаб, мишенью которого также стал ИЛ6.

Антитела для суставов

Адалимумаб от BIOCAD ждет выхода на рынок и сейчас проходит дополнительные исследования безопасности и эффективности, где его сравнивают с оригинальной «Хумирой». Предварительные результаты исследований будут известны позже. Мишенью другого — уже оригинального — препарата от BIOCAD, нетакимаба, стал ИЛ17. Сейчас препарат тестируют в отношении псориаза и анкилозирующего спондилита (болезни Бехтерева).

Материал предоставлен партнёром — Департаментом вычислительной биологии компании BIOCAD

Кроме этих заболеваний с иммунным компонентом моноклональные антитела оказались полезны при язвенном колите и болезни Крона — воспалительных заболеваниях, поражающих желудочно-кишечный тракт. Ведолизумаб используется при обеих патологиях. Он препятствует миграции Т-хелперов из кровеносных сосудов в стенку кишечника. Ведолизумаб способен избирательно связываться с белком α4β7-интегрином, расположенным на клетках кишечника. Его блокировка нарушает процесс соединения молекул клеточной адгезии слизистой оболочки с адрессином-1 (MAdCAM-1) на Т-лимфоцитах. Соответственно, Т-лимфоциты не могут закрепиться на клетках кишечника, и иммунная реакция не запускается.

Реакция отторжения трансплантата

Антитела могут оказаться полезными при лечении иммунных осложнений — реакции отторжения пересаженного органа. Оба препарата, одобренных для борьбы с отторжением трансплантата почки (басиликсимаб и даклизумаб), препятствуют связыванию интерлейкина-2 (ИЛ2) со специфическим рецептором. Это происходит благодаря блокированию α-субъединицы рецептора (рис. 4) [29]. В отличие от всех случаев, описанных выше, антитело связывается с рецептором, а не с молекулой, которая его активирует. При таком взаимодействии всегда есть опасность, что вместо ингибирования реакции вещество запустит ее. В ходе длительных работ по отбору антител были получены такие молекулы, которые лишены способности стимулировать рецепторы и запускать иммунную реакцию.

Рисунок 4. Строение рецептора к ИЛ2. а — Вид сбоку. б — Вид сверху. Мишень для моноклональных антител (α-субъединица рецептора) нарисована красным.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Точечность воздействия моноклональных антител также делает их кандидатами для лечения редких заболеваний, например, пароксизмальной ночной гемоглобинурии. При этой болезни организм человека производит кровяные клетки с нарушением структуры рецепторов CD55 и CD59 [30]. Это приводит к постоянному гемолизу, и вот почему. CD59 препятствует действию мембраноатакующего комплекса (МАК). МАК является частью системы врожденного иммунитета. Он состоит из компонентов системы комплемента и способен «дырявить» липидные мембраны как собственных клеток, так и бактериальных (рис. 5). CD59 не дает МАК создавать поры в мембранах эритроцитов, защищает их от активности этого комплекса. CD55 ускоряет разрушение C3-конвертазы и прерывает каскад, приводящий к формированию МАК. Это также мешает системе комплемента уничтожать клетки крови. CD59 при пароксизмальной ночной гемоглобинурии играет ведущую роль. Есть пациенты, которые имеют проблемы с CD55 и нормальную активность CD59: в этом случае никакого гемолиза у них не происходит [31].

Рисунок 5. Схема активации системы комплемента. На схеме видно, что C5 — это конечная цель всех путей активации системы комплемента. Заблокировав его при помощи антител, можно прервать образование МАК и гибель эритроцитов при пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Экулизумаб, препарат на основе антител, который используют для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, воздействует не на CD55 и CD59, что было бы логично. Его мишенью становится компонент системы C5. Антитела присоединяются к нему и не позволяют МАК образовывать дыры в клеточных мембранах.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — это не такое редкое заболевание, как пароксизмальная ночная гемоглобинурия [32]. Широта его распространения и неудовлетворенность существующими методами лечения заставляет ученых искать новые методы лечения. Сейчас мы знаем, что в патогенезе болезни Альцгеймера важную роль играет накопление β-амилоида (в соответствии с амилоидной гипотезой). Сам β-амилоид при этом, видимо, является частью системы врожденного иммунитета [33], значит, у антител есть потенциальная возможность воздействовать на этот процесс.

Надежды пока не оправдываются. Компания Pfizer уже прекратила клинические исследования двух моноклональных антител против β-амилоида [34]. Бапинеузумаб и его модифицированная версия оказались неэффективны против накопления белковых отложений в нейронах. Адуканумаб показывает более убедительные результаты, и в настоящее время идут испытания третьей фазы. Разница в эффективности антител может быть связана с различиями в принципе их действия. Бапинеузумаб задумывался как препарат, способный усилить очищение нервной ткани от β-амилоида, в том числе путем его захвата микро

Специфичность и селективность действия лекарств. Терапевтические, побочные и токсические эффекты лекарств, их природа с позиций концепции рецепторов

Специфичность действия ЛС — способность ЛС вызывать специфический ответ.

Селективность действия ЛС — степень аффинности (сродства) к определенным рецепторам.

Терапевтическое действие — основной желательный фармакологический эффект, ожидаемый от данного фармакологического препарата.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах составляют спектр их фармакологического действия.

Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона.

Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становиться.

Оценка безопасности лекарств. Терапевтический индекс и стандартные границы безопасности.

См. в. 68.

Стандартная безопасная мера — определяется как TD1/ED99 (то есть, отношение дозы, которая производит токсическое действие e 1 % популяции к дозе, которая вызывает терапевтический эффект у 99 % совокупности). Этот фактор определяет вероятность 1% летальности. Надежный фактор безопасности полезен, если квантовые кривые доза-эффект не являются параллельными.


Тератогенное, эмбриотоксическое, фетотоксическое, мутагенное, канцерогенное действие лекарств.

Тератогенное действие ЛС – токсическое действие на плод сроком с 20-и недель беременности, приводящее к рождению детей с различными аномалиями (талидомид).

Эмбриотоксическое действие ЛС – токсическое действие на эмбрион сроком до 6-8 недель беременности, приводящее к рождению детей с различными аномалиями.

Фетотоксическое действие ЛС – токсическое действие на плод с 6-8 по 20 неделю беременности, приводящее к рождению детей с различными аномалиями.

Мутагенное действие ЛС – влияние на генетический аппарат с изменением генетического материала (адреналин, цитостатики).

Канцерогенное действие ЛС – способность некоторых ЛС индуцировать канцерогенез.

новостей здравоохранения и медицины — ScienceDaily

Значительный психологический ущерб из-за карантина в Новой Зеландии от COVID-19

9 ноября 2020 г. — Исследования подтвердили, что общенациональная изоляция от COVID-19 уровня предупреждения 4 нанесла значительный ущерб благополучию новозеландцев, особенно молодых людей, но результаты были не все …


Естественное искусство болезни: зимний пейзаж в глазах

9 ноября 2020 г. — Исследователи сообщают о случае ангиита матовых ветвей у женщины, поступившей через несколько лет после лечения от лейкемии-лимфомы с помощью трансплантации аллогенных стволовых клеток человека.Актуальность этого окуляра …


Социальное дистанцирование усиливает одиночество среди пожилых людей

9 ноября 2020 г. — Социальное дистанцирование, введенное в ответ на COVID-19, усиливает чувство одиночества среди пожилого населения Шотландии и влияет на их благополучие, согласно новому …


COVID-19 может усугубить ОКР у детей и подростков, результаты исследования

9 ноября 2020 г. — Многие дети и молодые люди с навязчивыми мыслями и компульсиями сталкиваются с тем, что их ОКР, тревога и депрессивные симптомы ухудшаются во время кризиса, такого как COVID-19, согласно New…


Госпитализация из-за травм в Филадельфии упала во время изоляции от COVID-19, но насилие с применением огнестрельного оружия растет

9 ноября 2020 г. — Непреднамеренные травмы снизились по сравнению с периодом до COVID в этом году, но доля пациентов с огнестрельным насилием увеличилась после того, как были выполнены приказы о сохранении дома, и была высокой по сравнению с тем же самым …


Осложнения высокого кровяного давления у беременных в США почти удвоились

9 ноября 2020 г. — Исследователи обнаружили, что высокое кровяное давление осложнило около 80 000 беременностей в 2018 году, что почти вдвое больше, чем в 2007 году.У женщин, живущих в сельской местности, по-прежнему примерно на 20% больше шансов иметь …


калорий по часам? Сжатие большинства калорий в раннем возрасте не влияет на потерю веса

9 ноября 2020 г. — Еда с ограничением по времени, которая ограничивает прием пищи определенными часами дня, не повлияла на вес среди взрослых с избыточным весом, страдающих преддиабетом или диабетом. Взрослые в 12-недельном исследовании ели то же самое …


Люди, которые едят перец чили, могут жить дольше?

Ноябрь9 февраля 2020 г. — Потребление перца чили может снизить относительный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 26%, согласно анализу данных о рационе питания и смертности из четырех крупных международных исследований. Чили …


Увеличение количества зеленых насаждений может помочь повысить качество воздуха и снизить смертность от болезней сердца

9 ноября 2020 г. — Количество деревьев, кустарников и трав в районе, известном как зеленые насаждения или зелень, может улучшить качество воздуха, противодействовать загрязнению воздуха и может снизить смертность от сердечных заболеваний.Политика, улучшающая …


Больше экономических забот — меньше осторожности в отношении COVID-19

9 ноября 2020 г. — Работники, испытывающие нехватку работы и финансовую незащищенность, с меньшей вероятностью будут следовать рекомендациям CDC по COVID-19, таким как физическое дистанцирование, ограничение поездок из дома и мытье рук, согласно …


Ученые создают гибридную тканевую конструкцию для регенерации хряща

9 ноября 2020 г. — Ученые разработали метод биопечати типа хряща, который когда-нибудь может помочь восстановить функцию колена, поврежденную артритом или…


Фотофармакология: световой контроль цитоскелета

6 ноября 2020 г. — Исследователи разработали светочувствительные производные противоопухолевого препарата Taxol®, которые позволяют контролировать динамику цитоскелета в нейронах с помощью света. Агенты могут оптически моделировать ячейку …


Пациенты сообщили о международной нехватке гидроксихлорохина из-за COVID-19

6 ноября 2020 г. — Новое исследование показывает, что у пациентов с ревматическими заболеваниями в Африке, Юго-Восточной Азии, Северной и Южной Америке и Европе возникли проблемы с получением рецептов на противомалярийные препараты, в том числе…


Низкий уровень инфицирования COVID-19 у людей с ревматическими заболеваниями, большинство из них имеют легкие заболевания

6 ноября 2020 г. — Новое исследование показывает, что заболеваемость COVID-19 среди людей с ревматическими заболеваниями была низкой, и у большинства инфицированных наблюдается легкое течение болезни. Кроме того, погибло …

человек.

Существующие ранее антитела к коронавирусу могут помочь защитить детей от нового пандемического штамма

Ноябрь6 февраля 2020 г. — Исследователи обнаружили, что некоторые антитела, вырабатываемые иммунной системой во время заражения коронавирусом простуды, также могут быть нацелены на SARS-CoV-2 и могут обеспечивать определенную степень защиты от …


Гидроксихлорохин не связан с увеличением интервалов сердечного ритма у пациентов с ревматоидным артритом или волчанкой

6 ноября 2020 г. — Новое исследование показывает, что использование гидроксихлорохина, дженерика, не вызывает каких-либо значительных различий в длине QTc или удлинении QTc, ключевых показателях частоты сердечных сокращений, у людей с ревматоидом…


Зеленые рецепты могут свести на нет пользу от пребывания на природе

6 ноября 2020 г. — Считается, что времяпрепровождение на природе полезно для психического здоровья людей. Однако новые исследования показывают, что давать людям с существующими психическими расстройствами формальный зеленый цвет …


Антидепрессант для лечения детского рака

6 ноября 2020 г. — Новое исследование показало, что обычно назначаемый антидепрессант может остановить рост типа рака, известного как детская саркома, по крайней мере, в экспериментах на мышах и лабораторных клетках.Выводы зажигают …


Вакцина

показывает перспективу против вируса герпеса

6 ноября 2020 г. — В новом исследовании генетически отредактированная форма вируса простого герпеса превзошла ведущую вакцину-кандидат. При заражении вирулентным штаммом ВПГ-2, передаваемым половым путем, вакцинировано …


COVID-19 связан с худшими исходами инсульта

6 ноября 2020 г. — Согласно новому сообщению, люди, перенесшие инсульт во время заражения COVID-19, по-видимому, остаются с большей инвалидностью после инсульта…


Как стволовые клетки сегодня используются в медицине?

Стволовые клетки были в центре внимания — от Сената Соединенных Штатов до молельных домов и даже до сатирического телешоу «Южный парк», хотя и не всегда в самом лучшем свете. Поскольку ранние исследования были сосредоточены на использовании эмбриональных стволовых клеток (клеток, которым меньше недели), сам процесс извлечения этих клеток поднял множество этических вопросов перед исследователями и медицинским сообществом в целом, поскольку федеральное финансирование часто зависело. баланс.

Однако нельзя игнорировать достижения в исследованиях стволовых клеток и их последующее применение в современной медицине. По данным Национального института здоровья (NIH), стволовые клетки рассматриваются для широкого спектра медицинских процедур, от лечения рака до болезней сердца и клеточной терапии для замены тканей.

Почему? Чтобы ответить на этот вопрос, вы должны понять, что такое стволовых клеток . Названные «главными» клетками или «своего рода внутренней системой восстановления», эти замечательные, но неспециализированные клетки способны делиться, казалось бы, без ограничений, чтобы помочь восстановить или восстановить другие живые клетки [источники: Mayo Clinic; НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США].Короче говоря, эти клетки являются клеточной основой всего человеческого тела или буквально его строительными блоками.

Изучая эти клетки и то, как они развиваются, исследователи приближаются к лучшему пониманию того, как наши тела растут и созревают, и как возникают болезни и другие аномалии. Исследовательская работа, начатая с эмбрионов мыши в начале 1980-х годов, в конечном итоге помогла ученым разработать способ выделения стволовых клеток из человеческих эмбрионов к концу 1990-х годов.

Эмбриональные или плюрипотентные стволовые клетки берут из человеческих эмбрионов, которым меньше недели.Эти клетки чрезвычайно универсальны, они способны делиться на большее количество стволовых клеток или становиться клетками любого типа в организме человека (примерно 220 типов, включая мышцы, нервы, кровь, кости и кожу). Исследователи также недавно обнаружили стволовые клетки в околоплодных водах, взятых у беременных во время амниоцентеза , довольно рутинной процедуры, используемой для определения потенциальных осложнений, таких как синдром Дауна.

Однако недавнее исследование показало, что взрослые стволовые клетки, которые когда-то считались более ограниченными в своих возможностях, на самом деле гораздо более универсальны, чем предполагалось изначально.Хотя и не такие «чистые», как эмбриональные стволовые клетки, из-за условий окружающей среды, которые существуют в реальном мире — от загрязнения воздуха до примесей пищи — взрослые стволовые клетки, тем не менее, привлекают внимание, хотя бы потому, что они не вызывают то же самое. этические дебаты как эмбриональные стволовые клетки.

Итак, каковы современные применения стволовых клеток?

Селективность

— WordReference.com Словарь английского языка


WordReference Random House Полный словарь американского английского © 2020
se • lec • tiv • i • ty (si lek tiv i tē, sē′lek -), США произношение n.
  1. состояние или качество избирательности.
  2. Электричество, электроника: Свойство цепи, инструмента и т.п., благодаря которому он может различать колебания определенной частоты.
  3. Радио и телевидение (Radio and Television): способность приемного устройства принимать любую полосу частот или волн, исключая другие.
  • селективный + -ity 1900–05

Краткий английский словарь Коллинза © HarperCollins Publishers ::

избирательность / sɪˌlɛkˈtɪvɪtɪ / n
  1. состояние или качество селективности
  2. степень, в которой радиоприемник или другая схема может реагировать и отделять частоту полезного сигнала от других частот путем настройки
Словарь американского английского языка WordReference Random House Learner © 2020
se • lec • tive / sɪˈlɛktɪv / USA произношение прил.
  1. Тщательный выбор: выборочный покупатель.
  • из нескольких выбранных предметов или относящиеся к ним; не общий: выборочное исполнение законов.
  • se • lec • tive • ly, adv .: Похоже, что полиция избирательно обеспечивает соблюдение правил дорожного движения.
    se • lec • tiv • i • ty / sɪlɛkˈtɪvɪti / США произношение n. [uncountable] WordReference Random House Полный словарь американского английского © 2020
    se • lec • tive (si lek tiv), США произношение прил.
      ,
    1. , обладающий функцией или правом выбора;
      делает выбор.
    2. характеризуется отбором, особенно. привередливый выбор.
    3. или относящиеся к отбору.
    4. Электричество, радио и телевидение с хорошей избирательностью.
    se • lec tive • ly, нареч.
    se • lec tive • ness, n.
      • 2. См. Соответствующую запись в Несокращенном . разборчивый, разборчивый, разборчивый.

    selectivity ‘ также встречается в этих записях (примечание: многие из них не являются синонимами или переводами):

    Вычислительные методы для прогнозирования селективности связывания GPCR: Книга по медицине и здравоохранению Глава

    Резюме

    GPCR включают широкий и разнообразный класс эукариотических трансмембранных белков с хорошо известной фармакологической значимостью. Как следствие недавних проектов по геному, на уровне последовательностей имеется огромное количество информации, в которой отсутствует какая-либо функциональная аннотация.Эти рецепторы, часто называемые сиротскими GPCR, потенциально могут привести к новым лекарственным мишеням. Однако типичные эксперименты, направленные на выяснение их функции, затруднены из-за недостатка знаний об их партнерах по селективному связыванию внутри клетки, G-белках. В настоящее время вычислительные усилия для прогнозирования свойств GPCR сосредоточены в основном на специфичности связывания лиганда, тогда как аспект связывания менее изучен. Здесь мы представляем основные мотивы, недостатки и результаты применения методов биоинформатики для прогнозирования специфичности связывания GPCR с G-белками и обсуждаем применение наиболее успешных методов в обеих экспериментальных работах, посвященных одному рецептору и широкомасштабные исследования аннотации генома.Наверх

    Введение / Предпосылки

    G-белковые рецепторы (GPCR) составляют очень важное семейство белков мембран на поверхности эукариотических клеток. Они характеризуются структурным признаком семи трансмембранных спиралей, примером чего является кристаллическая структура родопсина (Palczewski et al. 2000), который широко использовался в качестве шаблона моделирования гомологии для многих последовательностей рецепторов (Nikiforovich et al. 2001; Becker и др., 2003). GPCR играют ключевую роль в передаче сигналов эукариотических клеток, выступая в качестве основных сенсоров на границе между клеткой и внешним миром.В зависимости от их специфичности связывания лиганда, GPCR могут активироваться широким спектром внешних стимулов, от ионов и небольших молекул до более крупных пептидов и белков, включая свет (Gether 2000). Чтобы выполнять эти функции, GPCRs эволюционировали до разнообразия последовательностей, которые традиционно классифицируются на шесть основных семейств, основываясь в основном на общей гомологии (Horn et al. 2003). GPCR известны представители большинства эукариотических организмов, включая дрожжи и растения, такие как недавно открытый Arabidopsis thaliana семитрансмембранный (7TM) домен рецептора GCR1 (Jones and Assmann 2004).

    Как видно из их названия, при связывании с лигандом GPCR проявляют свою роль посредством специфического взаимодействия с более ограниченным репертуаром внутриклеточных белков, которые гидролизуют GTP, а именно с G-белками (Neer and Clapham 1988). G-белки представляют собой гетеротримерные комплексы, состоящие из трех субъединиц Gα, Gβ и Gγ. Они подразделяются на четыре основных семейства в зависимости от типа их α-субъединицы, которая также обладает Ras-подобной активностью GTPase (Benjamin et al. 1995). К ним относятся G s и G i / o , которые соответственно стимулируют и ингибируют аденилатциклазу (Johnston and Watts 2003), G q / 11 , который активирует фосфолипазу C (Exton 1993) и менее охарактеризованный G 12/13 семейства , которое активирует путь обмена Na + / H + (Kurose 2003).По крайней мере, 16 различных подтипов субъединиц Gα были идентифицированы и классифицированы в этих четырех семьях (Downes and Gautam 1999; Kristiansen 2004). Взаимодействие тримера G-белка с активированным рецептором запускает обмен связанного GDP с GTP и, следовательно, диссоциацию комплекса на фрагменты Gα и Gβγ, которые активируют расположенные ниже эффекторные молекулы. Гидролиз GTP до GDP с помощью α-субъединицы переводит комплекс в его исходное, неактивное состояние (Neer 1995). В результате, в зависимости от селективности взаимодействия GPCR-G-белок, может быть активирован конкретный нисходящий путь.Несмотря на обширные экспериментальные и вычислительные исследования, структурная основа этой специфичности недостаточно хорошо изучена, в то время как механизмы, которые определяют функцию активированного комплекса GPCR / G-белок, еще не раскрыты (Muramatsu and Suwa 2006). Кроме того, разнообразие взаимодействий GPCR-G-белок обогащается несколькими рецепторами, которые могут альтернативно взаимодействовать более чем с одним семейством G-белков, известных как беспорядочные GPCR. Например, рецептор тиротропина человека может соединяться со всеми четырьмя семействами G-белков (Laugwitz et al.1996). В целом, беспорядочные половые связи кажутся скорее правилом, чем исключением для взаимодействий между GPCRs и G-белками (Wess 1998; Oliveira et al. 1999; Horn et al. 2000). Несколько линий доказательств указывают на важность внутриклеточных областей GPCR, а также на внутриклеточные границы трансмембранных спиралей (Gether 2000). Также установлено, что областями взаимодействия на G-белке являются в основном N-конец Gα и N- и C-концы субъединицы Gγ. Однако до настоящего времени эти находки не были включены в систематическую модель высокого разрешения взаимодействий GPCR — G-белок, в то время как природа лежащего в основе механизма, как полагают, специфична для взаимодействующих партнеров (Wess 1998).

    Ключевые термины в этой группе

    Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR): Также известны как семь трансмембранных (гептагеликальных) рецепторов из-за их характерной топологии мембран (семь трансмембранных спиралей, внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец). Это трансмембранные белки, действующие как сенсорный компонент клеточных сигнальных путей. GPCR являются ключевым классом мембранных рецепторов эукариот, и примерно 50% всех низкомолекулярных терапевтических средств нацелены на GPCR. Зрение, запах и часть вкуса используют GPCR.Лиганды для GPCR охватывают широкий спектр органического химического пространства, включая белки, пептиды, сахара, амины и аминокислоты, нуклеотиды, липиды и многое другое. Они передают сигналы из внеклеточного пространства в клетку посредством взаимодействия с G-белками, которые действуют как переключатели, образующие гетеротримеры, состоящие из различных субъединиц (a, ß,?). В настоящее время доступны две кристаллические структуры GPCR: структура родопсина и недавно решенная трехмерная структура бета-2-адренергического рецептора.

    Скрытые марковские модели (используются здесь): вероятностные модели, широко используемые для описания характеристик белковой последовательности. Скрытые марковские модели вводят «регулярную грамматику», которая характеризует набор биологических последовательностей. Это генеративные модели, что делает их весьма применимыми в анализе биологической последовательности. В общем, HMM состоит из набора состояний, которые образуют марковский процесс первого порядка, связанных посредством вероятностей переходов. Каждое состояние имеет уникальное распределение вероятностей для генерации (испускания) символов конечного алфавита (нуклеотидов или аминокислот).Наиболее широко используемым вариантом скрытой марковской модели (HMM) является профиль HMM, который моделирует вероятностным образом совпадения, вставки и удаления, встречающиеся в каждом столбце множественного выравнивания последовательностей. Однако распространены и другие варианты (например, круговой HMM).

    Рецепторы-сироты: GPCR, для которых нет информации об их лиганде или специфичности связывания. Обычно они выявляются в результате проектов по секвенированию генома, и предпринимаются большие усилия для их функциональной характеристики.

    Селективность связывания: тримеры G-белка названы в честь их α-субъединиц, которые на основании их аминокислотного сходства и, что наиболее важно, по их клеточной функции, сгруппированы в четыре семейства. К ним относятся Gas и Gai / o, которые стимулируют и ингибируют соответственно аденилатциклазу, Gaq / 11, который стимулирует фосфолипазу C, и менее охарактеризованное семейство Ga12 / 13, которое активирует путь обмена Na + / H +. Специфичность взаимодействия данного GPCR с пулом доступных внутриклеточных G-белков называется селективностью или специфичностью связывания.Способность определенных GPCR взаимодействовать с более чем одним типом G-белков (например, газом и Gai / o) известна как беспорядочные

    IELTS Academic Reading Sample 141

    IELTS Academic Reading Sample 141 — Альтернативная медицина в Австралии

    Подробности
    Последнее обновление: 26 мая 2017 г., пятница, 18:25
    Написано IELTS Mentor
    Просмотров: 83172

    Вы должны потратить около 20 минут на вопросы 14–26, которые основаны на отрывке для чтения 141 ниже.

    АЛЬТЕРНАТИВНАЯ МЕДИЦИНА В АВСТРАЛИИ

    Первые студенты, изучавшие альтернативную медицину на уровне университета в Австралии, начали свой четырехлетний очный курс в Технологическом университете Сиднея в начале 1994 года. В их курс, среди прочего, входила акупунктура. Теория, которую они усвоили, основана на традиционном китайском объяснении этого древнего искусства исцеления: оно может регулировать поток «ци» или энергии через пути в теле.Этот курс отражает, насколько далеко продвинулись некоторые альтернативные методы лечения в своей борьбе за признание медицинским истеблишментом.

    По словам доктора Пола Лавера, лектора по общественному здравоохранению в Сиднейском университете, Австралия является необычной для западного мира тем, что имеет очень консервативное отношение к естественным или альтернативным методам лечения. «У нас была традиция, когда врачи были довольно влиятельными людьми, и я думаю, они очень неохотно допускают, чтобы какие-либо претенденты на их должность вмешивались в это.«Во многих других промышленно развитых странах ортодоксальная и альтернативная медицина годами работает« рука об руку ». В Европе только ортодоксальные врачи могут назначать лечебные травы. В Германии растительные лекарственные средства составляют 10% национального фармацевтического оборота. В 1990 году американцы чаще посещали альтернативных терапевтов, чем ортодоксальных врачей, и каждый год они тратят около 12 миллиардов долларов на методы лечения, которые не прошли научную проверку.

    Разочарование в ортодоксальной медицине привело к неуклонному росту популярности альтернативных методов лечения в Австралии на протяжении последних 20 лет.В общенациональном опросе о состоянии здоровья в 1983 г. 1,9% людей заявили, что обращались к мануальному терапевту, натуропату, остеопату, акупунктуристу или травнику за две недели до опроса. К 1990 году эта цифра выросла до 2,6% населения. Согласно данным д-ра Лавера и его коллег, опубликованным в Австралийском журнале общественного здравоохранения в 1993 году, 550 000 консультаций с альтернативными терапевтами, о которых сообщалось в обзоре 1990 года, составили примерно восьмую часть от общего числа консультаций с квалифицированным медицинским персоналом, охваченным исследованием.«Более образованная и менее принимающая публика разочаровалась в экспертах в целом и стала все более скептически относиться к науке и эмпирическим знаниям», — сказали они. «Как следствие, высокий авторитет профессионалов, включая врачей, был подорван».

    Вместо того, чтобы сопротивляться или критиковать эту тенденцию, все большее число австралийских врачей, особенно молодых, формируют групповые практики с альтернативными терапевтами или сами проходят курсы. особенно в акупунктуре и траволечении.По словам доктора Лейвера, часть стимула была финансовой. «Суть в том, что большинство врачей общей практики — бизнесмены. Если они увидят, что потенциальная клиентура уходит в другое место, они могут захотеть предложить аналогичную услугу ».

    В 1993 году доктор Лейвер и его коллеги опубликовали опрос 289 человек из Сиднея, которые посещали восемь практик альтернативных терапевтов в Сиднее. Эти практики предлагали широкий спектр альтернативных методов лечения от 25 терапевтов. Опрошенные страдали хроническими заболеваниями, от которых ортодоксальная медицина не смогла помочь.Они отметили, что им понравился целостный подход их альтернативных терапевтов и оказанное им дружелюбное, заинтересованное и детальное внимание. В опросе отразилась холодная, безличная манера ортодоксальных врачей. Увеличивающийся исход из их клиник в сочетании с этим и рядом других соответствующих исследований, проведенных в Австралии, которые указывают на несостоятельность ортодоксальных врачей, заставили самих традиционных врачей начать признавать, что они могут учиться на личном стиле альтернативных терапевтов.Д-р Патрик Сторе, президент Королевского колледжа врачей общей практики, согласен с тем, что ортодоксальные врачи могут многое узнать, помимо методов и рекомендаций пациентам по профилактике здоровья у альтернативных терапевтов.

    По данному австралийскому журналу общественного здравоохранения, 18% пациентов, посещающих альтернативные терапевт делают это потому, что они страдают от мышечно-скелетных жалоб; 12% страдают проблемами пищеварения, что всего на 1% больше, чем у тех, кто страдает эмоциональными проблемами. Люди, страдающие респираторными заболеваниями, составляют 7% их пациентов, и люди, страдающие кандидозом, составляют такой же процент.Люди, страдающие головной болью, и те, кто жалуется на общее недомогание, составляют 6% и 5% пациентов соответственно, а еще 4% обращаются к терапевтам для поддержания общего состояния здоровья.

    Исследование показало, что дополнительная медицина, вероятно, лучше, чем альтернативная медицина. Альтернативная медицина кажется вспомогательным средством, которое ищут во времена разочарования, когда традиционная медицина, кажется, не предлагает ответа.

    Вопросы 14 и 15
    Выберите правильную букву: A, B, C или D.Запишите свои ответы в графах 14 и 15 на листе для ответов.

    14. Чем традиционно австралийские врачи отличались от врачей во многих западных странах?
    A Они тесно сотрудничали с фармацевтическими компаниями.
    B Они часто работали вместе с другими терапевтами.
    C Они неохотно принимают альтернативных терапевтов.
    D Они регулярно прописывают альтернативные средства правовой защиты.

    15. В 1990 году американцам
    A было прописано больше лекарственных трав, чем в предыдущие годы.
    B обращался к альтернативным терапевтам чаще, чем к врачам.
    C потратил больше на натуральную терапию, чем на традиционные лекарства.
    D пожаловался на врачей больше, чем в предыдущие годы.

    Вопросы 16-23
    Согласуются ли следующие утверждения с мнением автора в отрывке для чтения 141?
    В графах 16-23 на листе для ответов напишите

    ДА , если утверждение согласуется с мнением автора
    НЕТ , если утверждения противоречат взглядам автора
    НЕ ДАЕТ если невозможно сказать что думает об этом писатель

    16.За последние 20 лет австралийцы все чаще обращаются к альтернативным методам лечения.
    17. В период с 1983 по 1990 год число пациентов, посещающих альтернативных терапевтов, выросло и составило еще 8% населения.
    18. Исследование 1990 г. касалось 550 000 консультаций с альтернативными терапевтами.
    19. В прошлом австралийцы были более высокого мнения о врачах, чем сегодня.
    20. Некоторые австралийские врачи проходят переподготовку по альтернативным методам лечения.
    21.Альтернативные терапевты получают более высокую зарплату, чем врачи.
    22. В обзоре, проведенном в Сиднее в 1993 г., участвовали 289 пациентов, которые обратились к альтернативным терапевтам для лечения иглоукалыванием.
    23. Все пациенты, участвовавшие в обследовании в Сиднее 1993 г., имели длительные медицинские жалобы.

    Вопросы 24 -26
    Заполните вертикальную ось в таблице ниже.
    Выберите НЕ БОЛЕЕ ТРЕХ СЛОВ из отрывка для чтения 141 для каждого ответа.
    Напишите свой ответ в графах 24–26 на листе для ответов.

    Нажмите кнопку, чтобы показать / скрыть ответы

    Ответ:
    14 C
    15 B
    16 ДА
    17 НЕТ
    18 ДА
    19 ДА
    20 ДА
    21 НЕ ДАЕТ
    234 22 НЕТ
    ДА
    24 эмоциональных / эмоциональных проблемы
    25 головная боль / головные боли
    26 общее плохое состояние здоровья

    Показать / скрыть ответы

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *